大阪大学起源于1724年设立的汉学塾怀德堂和1838年由绪方洪庵设立的明治期间最大的千人兰学塾-适塾。作为后者的发展在1931年创设了由医学院和理学院组成的大阪帝国大学。作为日本国内的旧制帝国大学的第六所，创立不久就已“理科的阪大”而崭露头角。说到阪大的特色，离开当地大阪的话是难以想象的。在旧制大学时代，因为较少的官僚味，且极富庶民特征而被当地的人们所称道。
到1933年，吸收了大阪帝国工业大学成为工学院，依次形成了理学院、工学院和医学院的三学院体制。
二次大战后，阪大发生了非常大的变化，可以说是迎来了第二春。第二次世界大战结束后的1947年，改称为大阪大学，1949年的学制改革，合并了旧制的大阪高等学校、浪速高等学校和大阪药学专门学校，成为了以理、医、工、文、法经的5个学院和一般教养学院的新制大阪大学。
随后，法经学院在1953年分离为法学院和经济学院，医学院也在1955年与1960年分别独立出了药学院和齿学院，并在1961年新设了基础工学院、1972年从文学院独立出了人间科学（人类科学）院，从而确立了10学部体制。尤其在1954年由日本社会经济学家高田保马将文法学院经济研究室独立创设为大阪大学社会经济研究所后，集聚了全国经济学精英，率先开展了近代经济学在日本的集群性研究，引起国际轰动，为阪大社科达到世界先进水平，实现文理均衡发展起到重要作用。
除了以上10个学部，作为大学院（相当于研究生院）的独立研究科，1989年设立了语言文化研究科、1994年设立了国际公共政策研究科。2002年从基础工学研究科独立出了情报科学（信息科学）研究科，同年，以细胞生体工学中心为主体，设立了生命机能研究科。2004年作为第15个研究科新设了俗称法科大学院的高等司法研究科。
2004年，根据日本《国立大学法人法》成为国立大学法人。
2007年10月，国立大学法人大阪大学将国立大学法人大阪外国语大学（位于大阪府箕面市）正式并入为大阪大学的第11个学院-外语学院，从而成为日本规模最大的国立大学法人。大阪外国语大学的25个外语专业全部在大阪大学继续开设，大大增加了阪大的教研综合能力。
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